Institut Oftalmològic de Catalunya-Oftalmología infantil 

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RETINOBLASTOMA


El retinoblastoma es el cáncer ocular más frecuente en el niño. Su incidencia ha ido aumentado en los últimos años y actualmente afecta aproximadamente a uno de cada 15.000 recién nacidos.

El origen de este tumor está en la retina, que es la capa de células sensibles a la luz que recubre la parte posterior del ojo y que convierte los rayos de luz en impulsos eléctricos. Estos impulsos son enviados a través del nervio óptico al cerebro, donde son reconocidos como imágenes.
El retinoblastoma puede aparecer en uno o en ambos ojos.  Afecta por lo general a niños pequeños, aunque raramente puede afectar también al adulto. La edad media del diagnóstico del retinoblastoma es a los 18 meses (algo antes si existe historia familiar), y el 90% de los casos se diagnostica en niños menores de 5 años.

Las células de este tumor, generalmente, se propagan por el ojo y las estructuras cercanas, y  pueden extenderse a otras partes del cuerpo (metástasis), incluyendo el cerebro y la columna vertebral.

Aunque es una enfermedad grave, con el diagnóstico temprano y los avances en los métodos de tratamiento actuales, el pronóstico de supervivencia y las posibilidades de conservación visual han mejorado mucho en los últimos años.

Clasificación


A pesar de que hay varios sistemas de clasificar la extensión del  tumor, de cara a establecer la estrategia de tratamiento el retinoblastoma se puede dividir en intraocular y extraocular.

El retinoblastoma intraocular se concentra en el ojo y puede estar limitado a la retina o se puede diseminar e involucrar otras estructuras oculares como la coroides, el cuerpo ciliar, la cabeza del nervio óptico o la cámara anterior del ojo.

El retinoblastoma extraocular (metastásico) se extiende fuera del ojo. Puede estar limitado a los tejidos que rodean al ojo (retinoblastoma orbitario), o puede diseminarse al sistema nervioso central, la médula ósea o los ganglios linfáticos.


Causas del retinoblastoma


El retinoblastoma se produce por una mutación genética en las células nerviosas de la retina, que ocasiona que éstas crezcan y se multipliquen formando un tumor. En un 5% de los casos hay historia familiar de retinoblastoma. En la gran mayoría de casos restante (95%) no hay antecedentes en la familia.
Se produce por una mutación en un gen supresor llamado RB1 localizado en el cromosoma 13. En condiciones normales este es un gen que impide que se desarrolle el tumor. El gen RBI se trasmite de forma autosómica dominante, lo que significa que puede afectar por igual a ambos sexos y que las posibilidades de transmisión cuando uno de los padres presenta el gen son del 50% para cada embarazo. Para que se desencadene el crecimiento incontrolado celular y se desarrolle el cáncer es necesario que ocurran dos mutaciones o cambios en el gen.

En el caso del retinoblastoma hereditario (40% de los casos), la primera mutación proviene de uno de los padres, mientras que la segunda ocurre durante el desarrollo de la retina. En el caso de que el niño herede el gen, existen aproximadamente un 90% de posibilidades de que ocurra la segunda mutación y desarrolle el retinoblastoma. Esto significa que no todos los niños que reciben la mutación desarrollan el tumor, aunque si pueden transmitir el gen a sus hijos, que lo pueden manifestar.

En  caso de que el retinoblastoma sea de aparición esporádica (60% de los casos), ambas mutaciones ocurren durante el desarrollo de la retina.

No se sabe exactamente cuál es la causa de estas mutaciones genéticas que conducen a la aparición del retinoblastoma; sin embargo, es importante conocerlas ya que los niños con retinoblastoma hereditario tienden a desarrollar el tumor a una edad más temprana, y por lo general afectando a ambos ojos. De hecho, todos los casos con afectación en ambos ojos pueden considerarse hereditarios.

Más recientemente se ha descubierto también la posibilidad de retinoblastomas inducidos por un oncogén, llamado MYCN RB.  Este oncogén produce tumores más agresivos, de gran tamaño, en un solo ojo, que empiezan a formarse antes del nacimiento, son diagnosticados a una edad más temprana en los primeros meses de vida, y no tienen relación con historia familiar. Estos casos no tendrían el riesgo de transmitir el tumor a su descendencia ni de desarrollar otros tumores.

¿Cómo se manifiesta el retinoblastoma?

El signo más frecuente de presentación del retinoblastoma es la percepción de una pupila blanquecina (leucocoria) o reflejo en ojo de gato. Este signo suele manifestarse más fácilmente como un reflejo blanquecino en la  pupila cuando se proyecta una luz sobre el ojo. Es frecuente observarlo en una fotografía realizada con flash.

Otros signos que pueden presentarse son la desviación ocular (estrabismo) debido a la pérdida de visión de un ojo, y cambios secundarios en el ojo por aparición de glaucoma, desprendimiento de la retina y  enrojecimiento o inflamación ocular.

Otros síntomas menos frecuente pueden ser la ptosis o caída del párpado, la diferencia en el tamaño de las pupilas (anisocoria), la diferencia en el color del iris (heterocromía), signos de protusión ocular (sensación de que un ojo está más salido hacia fuera), cataratas o movimientos oculares anómalos (nistagmus).

Diagnóstico diferencial

El Retinoblastoma debe distinguirse de otros procesos que pueden causar parecida sintomatología como las cataratas congénitas, hemorragias en el vítreo, retinopatía del prematuro, desprendimiento exudativo de la retina, y algunas inflamaciones e infecciones que pueden afectar al ojo.


Diagnóstico del  Retinoblastoma

Lo más importante para el diagnóstico del retinoblastoma es una correcta exploración del fondo de ojo bajo dilatación pupilar. Una vez se tiene la sospecha diagnóstica, para ayudar al diagnóstico y tratamiento del retinoblastoma, además del oftalmólogo se requiere de otros especialistas, como un oncólogo, un cirujano o un asesor en genética.

Entre las pruebas que pueden ayudar al diagnóstico están: la determinación genética de la mutación del gen del retinoblastoma, análisis de sangre, el TAC para detectar la presencia de calcio en la lesión que es característico de este tumor o la ecografía ocular, también útil en la detección de calcificaciones.

Dependiendo de la sospecha de extensión del tumor, también pueden ser necesarias otras exploraciones como el estudio de la medula ósea o del líquido cefalorraquídeo.

Tratamiento del Retinoblastoma

El tratamiento debe ir encaminado a conseguir el control completo del tumor para salvar la vida del paciente. El tratamiento, generalmente, es específico para cada  paciente y depende, entre otros factores, de las características del tumor y de si el cáncer se ha diseminado a otras áreas. El oftalmólogo tendrá como objetivo preservar la visión siempre que sea posible.


Las diferentes opciones de tratamiento disponibles son:


Quimioterapia
La quimioterapia es un tratamiento que utiliza fármacos para destruir las células cancerosas que viajan por todo el cuerpo. La quimioterapia puede ayudar a reducir el tamaño del tumor (qumiorreducción) en los niños con retinoblastoma de modo que permita que otras formas de tratamiento más localizado como la radioterapia, la crioterapia o la fotocoagulación con láser, pueda ser utilizado para tratar las células cancerígenas restantes. Este tipo de tratamiento (la quimiorreducción) es el avance reciente más importante en el tratamiento del retinoblastoma. La quimioterapia también puede usarse para tratar el cáncer que se ha extendido y diseminado fuera del ojo a otras partes del cuerpo. También ocasionalmente pueden utilizarse otros fármacos inmunomoduladores (ciclosporina) que aumentan la eficacia de la quimioterapia.

Otras modalidades de administración local de la medicación habitual y otras en estudio pueden ayudar a mejorar los resultados. La recidiva tumoral local no es rara durante los primeros años de tratamiento, y a menudo se puede tratar exitosamente con terapia de administración local.

La quimioterapia subtenoniana (subconjuntival): consiste en la administración periocular de algún fármaco antitumoral (generalmente, carboplatino), lo que consigue concentraciones intraoculares altas del fármaco.  Esta alternativa a menudo se usa como tratamiento ocular  de último recurso en determinados casos, en particular cuando hay una carga tumoral intravítrea alta.

La infusión arterial oftálmica: consiste en la administración directa de la quimioterapia en el globo ocular a través de una cánula insertada en la arteria oftálmica. 

Esta modalidad de tratamiento está en estudio en centros muy especializados en el tratamiento del retinoblastoma, pero los datos preliminares parecen indicar que con ella se obtiene una tasa satisfactoria de preservación ocular en pacientes con retinoblastoma intraocular unilateral

Quimioterapia intravítrea o intraocular: También hay estudios piloto que indican que una inyección intravítrea directa de algún fármaco (melfalán) puede ser eficaz para controlar las diseminaciones vítreas activas del retinoblastoma.


Radioterapia

La radioterapia utiliza radiación de alta energía, para destruir las células cancerosas. La radioterapia se puede administrar de forma local, mediante la implantación, cerca del tumor, de un pequeño disco de material radiactivo por un corto plazo de tiempo. En el caso de retinoblastoma avanzado, la radioterapia se administra desde una fuente externa de radiación de alta potencia.

Este tratamiento en lactantes causa defectos en el crecimiento de los huesos de la órbita produciendo una deformidad estética por la asimetría. La radioterapia también aumenta el riesgo de aparición posteriormente de tumores en niños con la forma hereditaria de retinoblastoma.

La radioterapia moderna utiliza métodos que intentan reducir los efectos adversos a largo plazo de este tratamiento. Esto incluye la radioterapia de intensidad modulada, la radioterapia estereotáctica y la radioterapia con haz de protones.

 
Terapia con láser ( fotocoagulación con láser)
El láser se puede utilizar para destruir los vasos sanguíneos que alimentan el tumor, con el objetivo de matar las células cancerosas . Se aplica alrededor del tumor sólo en caso de retinoblastomas pequeños y de localización posterior. También puede utilizarse para tratar casos de recurrencia de tumores tratados previamente con radioterapia.


Tratamiento con frío (crioterapia )
Para la crioterapia se utiliza una sustancia extremadamente fría (como el nitrógeno líquido ) para congelar las células cancerosas. Mediante la repetición de este proceso de congelación y descongelación se consigue la eliminación de las células cancerosas.

 Este tratamiento lo realiza el oftalmólogo bajo visualización directa del tumor y puede ser utilizado sólo en caso de tumores localizados en zonas anteriores de la retina, alejadas del nervio óptico y de la mácula. También puede ser utilizado para el tratamiento de la recurrencia de un tumor que ha sido tratado previamente con otra forma de tratamiento como la radioterapia.

Tratamiento con calor (termoterapia)
Con la termoterapia, el calor extremo se administra directamente en la superficie del tumor mediante  luz con longitud de onda infrarroja.


Cirugía

En ocasiones hay que recurrir a la cirugía para extirpar el globo ocular (enucleación) si no existe posibilidad de mantener una visión útil o si el tumor ha crecido demasiado como para poder ser tratado eficazmente por otros medios. Suele ser necesario en caso de que exista un desprendimiento total de la retina o en casos que haya una afectación total de la parte posterior del ojo o esparcimiento del tumor por la cavidad vítrea. En estos casos la enucleación puede ayudar a evitar que el cáncer se propague a otras zonas del cuerpo.

Después de retirar el globo ocular, se coloca un implante ocular de un material especial (generalmente, hidroxiapatita, un derivado del coral) en la órbita del ojo al cual se sujetan los músculos de los ojos. Con el tiempo los músculos de los ojos mueven el implante ocular tal como lo hacían con el ojo natural.

Varias semanas después de la cirugía, se coloca una prótesis en forma de cascarilla a medida, que se sitúa detrás de los párpados y se sujeta en el implante ocular, pudiendo quedar con una apariencia estética muy parecida a la del ojo sano.

Los pacientes deben, no obstante, controlarse periódicamente para detectar posibles recidivas orbitarias de la enfermedad, principalmente durante los primeros 2 años después de la enucleación.

En casos de crecimiento local muy extremo del tumor puede ser necesaria la eliminación quirúrgica de todos los tejidos de la órbita (exanteración orbitaria)
La extracción de un ojo afecta la visión, aunque la mayoría de los niños que superan la enfermedad se adaptarán a la pérdida de un ojo con el tiempo y llevarán una vida prácticamente normal.

Pronóstico

Si el diagnóstico y el tratamiento no se demoran, el pronóstico en general es bueno en cuanto a la supervivencia, siendo ésta superior al 85% de los casos en los países desarrollados. Dicho resultado depende mucho de la afectación o no del nervio óptico. Si esto último ocurre, la supervivencia se sitúa en torno al 60%.

El pronóstico respecto a la función visual dependerá del tamaño y de la localización de la tumoración. Algunos estudios reportan una visión del 50% en uno de los ojos en la mitad de los casos de retinoblastoma bilateral.

Interconsultas (manejo general del retinoblastoma)

El retinoblastoma es un problema ocular grave y de frecuencia reducida que requiere de un equipo multidisciplinario con experiencia en su diagnóstico y tratamiento. Además del oftalmólogo pediátrico con experiencia en oncología ocular, requiere de la intervención de profesionales expertos en pediatría, oncología y hematología pediátrica, neurología, patología, radioterapia, así como enfermería especializada, psicólogo y asistente social. Requiere además de exploraciones y controles frecuentes bajo anestesia general.

Los pacientes que presentan este tipo de tumor tienen también más riesgo de presentar otros tipos de cáncer a lo largo de su vida, especialmente osteosarcoma, melanoma, leucemia y linfoma y tumores cerebrales. 

Por todo ello es una patología que sólo puede ser tratada en centros hospitalarios de tercer nivel dotados con la infraestructura y experiencia necesarias para ello. Una vez completado el tratamiento estos niños  necesitan un seguimiento minucioso porque los efectos secundarios del tratamiento pueden persistir o presentarse meses o años después del mismo.

Consejos genéticos:

Los pacientes con antecedentes familiares de la enfermedad, retinoblastoma bilateral, y aproximadamente un 15% de los pacientes con retinoblastoma unilateral son portadores de mutaciones en uno de los alelos del gen del retinoblastoma que les predispone a desarrollar el tumor.

Debido a la naturaleza hereditaria del retinoblastoma se recomienda que todos los hermanos e hijos de pacientes afectos del tumor que se sometan a examen oftalmológico cada 2-4 meses durante los primeros años de vida o hasta que se confirme la ausencia de la mutación genética.

El consejo genético es un aspecto importante en el manejo del retinoblastoma.  La clave está en identificar  los pacientes afectados por la mutación hereditaria en el gen RB1, ya que desarrollarán el tumor en aproximadamente el 90% de los casos, y tienen un 50% de probabilidad de transmitir el gen a su futura descendencia. Algunos aspectos clínicos pueden ayudar a ello. Es el caso de los pacientes con varios tumores en el mismo ojo o que afecta a los dos ojos, así como los que tienen antecedentes familiares de retinoblastoma.

Los estudios moleculares permiten determinar el genotipo de cada uno de los miembros de una familia, permitiendo evaluar el riesgo real de desarrollar la enfermedad. Por tanto, el diagnóstico molecular en pacientes con retinoblastoma y en sus familiares es de inestimable valor, especialmente en lo referente al consejo genético.

Para determinar si un paciente con retinoblastoma tiene una mutación en el gen RB1, se pueden examinar muestras de sangre o del tumor. Una vez identificada la mutación genética del paciente,  pueden estudiarse los otros miembros de la familia para detectar directamente la mutación.

Aunque con la tecnología actual un hallazgo positivo confirma la susceptibilidad, un resultado negativo no puede descartarlo de forma absoluta. La ausencia de mutaciones del RB1 detectables en algunos pacientes puede indicar que existen mecanismos subyacentes alternos en la formación del retinoblastoma, como puede ser la participación de algún oncogén.

Es de extrema importancia ayudar a los padres a entender las consecuencias genéticas de cada forma de retinoblastoma y a determinar el riesgo de la enfermedad en los miembros de la familia. El asesoramiento genético, sin embargo, no siempre es fácil de llevar a cabo.